血压策略对重型颅脑损伤疗效的影响:Meta分析及策略推导

精选论文 2021-03-01 08:41145未知xhm
摘    要:目的 运用统计学方法分析血压控制策略对重型颅脑损伤短期疗效的影响及推导理想血压存在的可能区间。方法 检索数据库(PubMed,OvidSP,Web of Science,Cochrane Library,VIP,CNKI,WFSD)收集控制性相对高血压对比相对自然波动血压的随机对照试验(RCTs)及其相关数据。采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。运用统计学方法推导理想血压区间。结果 共纳入3篇RCTs,合计270名患者。本文主要指标有格拉斯哥昏迷评分(GCS)、死亡数、再出血数、理想血压区间。Meta分析结果显示相对于对照组,实验组GCS评分、死亡数差异均有统计学意义(P<0.05),而再出血数组间差异无统计学意义(P>0.05)。此外,理想血压区间为:收缩压120~140 mmHg,舒张压80~90 mmHg。结论 将入院时平均动脉压<75 mmHg的重型颅脑损伤患者收缩压控制在120~140 mmHg,舒张压80~90 mmHg可能是安全而有效的,其能有效改善患者短期神经功能预后及降低短期死亡率,且不以增加再出血率为代价,但仍需高质量RCTs验证。
关键词:血压策略 重型颅脑损伤 Meta分析 策略推导

重型颅脑损伤是一个全球性难题,据不完全统计,全世界每年重型颅脑损伤患者高达108~332例/10万人口[1]。研究发现,重型颅脑损伤患者死亡率高达35%~45%[2]。然而,幸存者在某种程度上并非幸运,其极高的致残率及植物生存率[3-6]无疑是对患者及其家庭甚至社会的极大挑战[7]。如此之高的死亡率、致残率、植物生存率,引起了各国神经学家的高度重视[8],其研究包括院前干预、手术治疗、药物治疗、动态多模态监测及其他干预方案如亚低温、高压氧、血糖及血压管理等多个领域。大量研究发现入院前低血压是导致重型颅脑损伤患者预后不良的重要原因[9-13]。故,本研究试图做出假设入院时低血压患者住院期间血压水平可能也是影响其预后的重要因素,若上述结论成立那么是否存在能有效改善神经功能预后、降低死亡率及并发症发生率的理想血压区间?对此,本系统评价通过纳入相关文献进行Meta分析以明确重型颅脑损伤患者(入院时平均动脉压<75 mmHg)不同的血压策略对其预后的影响,同时采用统计学方法对血压策略进行深入挖掘以明确理想血压(收缩压、舒张压)区间,从而为重型颅脑损伤患者的救治提供合理的血压参考区间。

1 资料与方法

1.1 检索策略
计算机检索外文数据库(PubMed,OvidSP,Web of Science,Cochrane Library)及中文数据库(VIP,CNKI ,WFSD)从建库开始至2019年9月1日,采用主题词联合自由词进行检索,并根据不同数据库进行相应调整。英文检索词为:High Blood Pressure* strategy,Hypertension strategy,Traumatic Brain Injury*,Brain Trauma*,TBI*,Traumatic Encephalopathy*;中文关键词为控制性高血压、血压策略、血压、重型颅脑损伤、创伤性脑损伤、脑外伤、脑损伤。
1.2 纳入标准
①患者年龄≥18周岁,入院时平均动脉压<75 mmHg且临床诊断为重型颅脑损伤(格拉斯哥昏迷评分(GCS)3~8分);②干预措施:控制性相对高血压(升压与降压药配合使平均动脉压维持在100~150 mmHg)vs.相对自然波动血压(平均动脉压<75 mmHg才使用升压药);③有规范的结局指标(GCS评分、死亡数、再出血数);④公开发表的RCTs。
1.3 排除标准
①年龄<18周岁;②重型颅脑损伤合并妊娠或其他部位严重损伤程度危及患者生命;③非随机对照试验或是随机对照试验但缺乏纳入所需数据;④纳入文章的质量较低或实验数据明显错误;⑤属于个案报道、会议、综述等相关文献。
1.4 质量评价
两位研究员(张俊、柏基香)根据Cochrane文献质量评价手册独立进行质量评价。研究将对以下七个方面进行评价:①随机对照生成方法;②分配隐藏;③实施者和参与者双盲;④结局评估中的盲法;⑤不全结局数据;⑥发表偏倚;⑦其它偏倚来源。根据纳入研究的具体情况将每个模块评为低风险、高风险、未知风险三级。在评审过程中产生的分歧将由团队成员共同商量解决。
1.5 数据提取
两位评审员(张俊,王海丽)根据预先设定的表单独立进行数据提取。分歧将通过与第三位成员(董伦、谢萍)或整个团队商议解决。提取的基本信息大致包括第一作者、发表年份、患者年龄、样本数量、男女比例、实验组干预措施、不同时点GCS评分。对于信息不足的研究,评审员在可能的情况下与主要作者联系,以获取并核实数据。
1.6 数据分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行数据合并,其中计数资料采用风险比(RR)及其95%可信区间作为效应量;计量资料使用加权均数差(WMD)及其95%可信区间作为效应量。采用I2与Q检验对Meta分析的结果进行异质性检验,若(P<0.1 or I2>50%)根据Cochrane手册则应选择随机效应模型,反之选择固定效应模型。如各研究之间异质性较高则只能进行描述性分析或放弃对其进行分析,在必要时可对其进行亚组与敏感性分析。由于纳入文献数量过少,无需采用漏斗图评估发表偏倚。此外,根据Meta分析得出的较优血压策略,采用统计学方法对其进行推导,以探讨理想血压区间。

2 结果

2.1 搜索结果
根据前文给出的检索策略共检出相关文献401篇,剔除重复发表文献1篇后剩余400篇文献,通过阅读题目和摘要排除不符合纳入标准的文献397篇。对剩余的3篇文献均进行全文阅读评估适用性结合排除标准进一步排除0篇,最后纳入文献3篇[14-16]。文献筛选流程如图1所示。纳入的所有研究均为RCTs。各研究的年龄分布大致在27~71岁,研究主要报告了第一作者、发表年份、患者年龄、样本数量、男女比例、实验组干预措施、不同时点GCS评分、死亡数、再出血数 (见表1)。

图1 文献检索流程图
表1 纳入研究的基本资料


2.2 质量评价
根据Cochrane评分标准对纳入的RCTs进行质量评价(见图2)。其中3篇文献随机方法低风险。分配隐藏充分的文献有1篇,有2篇文献的分配隐藏方案不清楚。1篇文献采用了单盲的方法。有1篇研究结局评估中的盲法为低风险。3篇文献不完整数据评分均为低风险,选择性报告3篇文章都为低风险。其他偏倚3篇文章都为低风险,总之纳入的3篇文献质量评估都相对较高。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 GCS评分
研究[14-16]分别报道了控制性相对高血压组与相对自然波动血压组关于重型颅脑损伤患者入院后第48小时、72小时及7天的GCS数据,数据合并结果如图3所示。其中入院后48小时的GCS合并结果的差异具有统计学意义,MD=1.34(95%置信区间=0.93~1.75,P<0.00001),各研究间无明显异质性(Chi2=1.88,I2=0,P=0.39),故固定效应模型或随机效应模型均可采用;入院后第72小时的GCS合并后的MD=3.36(95%置信区间=2.89~3.83,P<0.00001),差异具有统计学意义。此外,各研究间无显著异质性(Chi2=1.90,I2=0,P=0.39),故固定效应模型或随机效应模型均可采用;入院后第7天的GCS合并后的MD=4.61(95%置信区间=3.80~5.43,P<0.00001),差异具有统计学意义。异质性检测结果为(Chi2=4.91,I2=59%,P=0.09),表明各研究之间存在一定异质性,故随机效应模型被采用。综合考量以上三个时点异质性后我们选择随机效应模型对以上三个时点的GCS数据进行合并分析。结果表明,控制性相对高血压策略较相对自然波动血压策略在重型颅脑损伤患者入院后第48小时、第72小时、第7天具有明显改善神经功能预后的优势,且这种优势随着时间的推移显得更加明显。

图2 纳入文献质量评价结果

图3 实验组与对照组不同时间节点GCS评分数据合并结果
2.3.2 死亡
研究[14-16]报道了实验组与对照组的死亡人数。采用RR效应量进行数据合并,结果如图4所示。其中控制性相对高血压组死亡率为14.1%,而相对自然波动血压组死亡率为28.1%。异质性检测结果显示各研究之间无明显异质性(Chi2=2.56,I2=22%,P=0.28),故采用固定效应模型。合并后的RR=0.51(95%置信区间=0.32~0.81,P=0.005<0.05),差异具有统计学意义,表明控制性相对高血压策略较相对自然波动血压策略可有效降低重型颅脑损伤患者的死亡风险。

图4 实验组与对照组死亡人数合并结果森林图
2.3.3 再出血
研究[14-16]分别报道了实验组与对照组的再出血人数。采用RR效应量进行数据合并,结果如图5所示。其中控制性相对高血压组再出血率为5.19%,而相对自然波动血压组死亡率为7.41%。异质性分析结果为(Chi2=0.01,I2=0,P=0.99),表明各研究之间无明显异质性,故固定效应模型被采用。合并后的RR=0.70(95%置信区间=0.27~1.78,P=0.45>0.05),差异无统计学意义。综合以上结果,我们认为控制性相对高血压策略较相对自然波动血压策略而言能有效改善患者短期神经功能预后及降低短期死亡率,且不以增加再出血发生率为代价。

图5 实验组与对照组再出血人数合并结果森林图

3 推导结果

纳入的三篇文献实验组的干预方案均只报道了平均动脉压,而没有明确收缩压与舒张压的具体区间,这严重限制了该结论的临床实用性。故本研究采用统计学方法对Meta分析结果予以推导,推导过程如下。
首先通过查阅相关书籍或文献明确了以下理论:①平均动脉压=舒张压+1/3脉压;②脉压=收缩压-舒张压;③收缩压正常临界值为:90~140 mmHg;④舒张压正常临界值为:60~90 mmHg;⑤脉压正常临界值(由于考虑了老年患者、动脉粥样硬化等患者故将脉压区间放大到正常临界范围)为20~60 mmHg。然后,设收缩压为x,舒张压为y,根据公式①可以得出“平均动脉压=y+1/3脉压”,根据公式②可得出“脉压=x-y”,联立①、②后可有“平均动脉压=1/3x+2/3y”,结合本文Meta分析结论可知将平均动脉压控制在100~150 mmHg可让患者获益,故我们可以推导出不等式“100≤1/3x+2/3y≤150”。此外,联立②、⑤可有“20≤x-y≤60”。综上,可得出函数1/3x+2/3y≥100,1/3x+2/3y≤150;x-y≥20,x-y≤60;x≥90,x≤140;y≥60,y≤90。最后,对以上函数按照其区间进行作图,结果如图6所示。其中A、B、E、F、G、H线段所围成的图形与C、D、E、F、G、H线段所围成的图形重叠处恰好为一直角三角形即图中红色字母I所在区域,该区域内的所有坐标点都为理想血压,其收缩压区间为120~140 mmHg,舒张压区间为80~90 mmHg。

图6 理想血压区间

4 讨论

创伤性脑损伤是指头部受到外力击打、震荡等引起的脑组织结构和功能紊乱的神经系统疾病[3,4]。神经学家将GCS评分为3~8分的创伤性脑损伤定义为重型颅脑损伤[17]。在我国重型颅脑损伤患者的死亡率、残疾率及植物生存率合计约达53.17%[18]。这预示着改善重型颅脑损伤患者的预后迫在眉睫,而研究发现血压策略可能是影响其预后的原因,故明确血压策略可能对其预后改善具有一定贡献。
本文通过检索相关中英文数据库共收集了3篇[14-16]关于重型颅脑损伤患者(入院平均动脉压<75 mmHg)血压调控策略的临床RCTs。数据合并结果表明控制性相对高血压策略可有效改善患者短期神经功能预后(入院后第48小时、72小时、7天)及有效降低死亡率,且不以增加再出血发生率为代价。
GCS作为评估患者昏迷程度的重要指标,在一定程度上其能较好地反映患者神经功能预后。本文纳入的3篇研究均采用GCS评分来评估患者短期神经功能。数据合并结果显示对比相对自然波动血压策略,控制性相对高血压策略更能让患者获益,但纳入的3篇文献均只报道了患者入院后7天内3个时点的GCS评分,没有提供长期预后的相关证据。幸运的是,报道三个不同时点的GCS评分的3篇研究间的异质性均可接受,这在一定程度上表明该结论是一致的。
采用RR效应量对3篇文献所报道的组间死亡数进行合并,结果显示对比相对自然波动血压策略,控制性相对高血压策略可有效降低死亡风险(14.1% vs.28.1%)。各研究间无显著异质性,表明该结论在统计学层面是可信的。但3篇文献的研究时限仅7天,这在一定程度上限制了我们对其远期疗效的评估。
此外,3篇文献均报道了入院后7天内组间再出血数据,其中自然波动血压组再出血率为7.41%,控制性相对高血压组5.19%,数据合并结果显示,实验组与对照组组间再出血发生率无统计学差异,且各研究之间无明显异质性,表明虽然远期安全性限于原始研究的随访时限的局限性无法判断,但控制性相对高血压策略应用于重型颅脑损伤患者短期内也是安全的。
限于各研究间均只报道了血压策略的平均动脉压,这严重限制了该方案在临床的推广价值。故研究针对Meta分析结果(平均动脉压控制在100~150 mmHg将会使患者获益)采用线性回归方法对其进行区间求解,结果显示将收缩压控制在120~140 mmHg,舒张压控制在80~90 mmHg既能使患者平均动脉压波动在100~150 mmHg,又能使患者血压维持在正常临界范围。该结论与Zafar SN等[19]关于7,238名重型颅脑损伤患者的低死亡率所对应的收缩压区间的报道基本相似,但与之不同的是我们不仅分析了理想收缩压区间,而且探讨了理想舒张压区间。此外,我们不仅研究了死亡率还研究了短期神经功能预后及再出血率。综上所述,我们谨慎认为,将收缩压控制在120~140 mmHg,舒张压控制在80~90 mmHg可能是安全而有效的,但尚缺乏高质量临床RCTs的验证。
不足之处:①纳入的文献数量较少且纳入患者总数仅270名,相较于大数据的Meta分析其证据强度尚低;②由于纳入文献数量少于5篇采用漏斗图法进行发表偏倚分析受限;③纳入的研究均为中文文献,这可能会为语言偏倚的产生创造条件。④纳入的3篇研究随访研究时间都只局限于入院后第7天,故我们只能对其短期疗效与安全性作出评估。

5 展望

医务人员需积极做好重型颅脑损伤患者院前急救、入院后治疗及康复工作[20],其每一环节与细节都显得尤为重要。此外,进行重型颅脑损伤相关的实验研究也越发重要。只有将二者完美的结合才能有望改善患者预后,从而尽可能帮助患者恢复自主生活,甚至提升其回归社会的概率[21]。关于控制性相对高血压策略治疗重型颅脑损伤(入院前平均动脉压<75 mmHg)的高质量临床RCTs还十分欠缺。关于使用公式推导的理想血压区间(收缩压120~140 mmHg,舒张压80~90 mmHg)仅停留在理论阶段,仍需要大量临床研究予以探索及验证,区间以外是否存在不良预后的拐点还值得分析与探索。若理想血压区间真实存在,那么血压调控仪的发明就显得十分必要,笔者认为此种血压调控仪应该具有实时监测血压并根据实时血压自动予以静推适量升压或降压药物的功能,只有这样理想血压区间才不再是理想。

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